Points clés
Wave Life Sciences a fait passer son médicament expérimental contre l'obésité, le WVE-007, dans un essai multidose de phase 2a après que des données préliminaires aient montré qu'une seule injection réduisait la graisse viscérale de 14 % à six mois tout en préservant la masse musculaire, un profil qui pourrait le différencier des agonistes des récepteurs du GLP-1 qui dominent le marché de l'obésité, estimé à 130 milliards de dollars.
« Nous avons une forte conviction quant au potentiel du WVE-007 pour redéfinir le traitement de l'obésité et la santé cardiométabolique à long terme, les premiers résultats cliniques démontrant une réduction de 14 % de la graisse viscérale sans perte musculaire six mois après une dose unique », a déclaré Christopher Wright, MD, PhD, directeur médical de Wave Life Sciences. Il a cité une étude récente de Circulation montrant que pour chaque réduction de 10 % de la graisse viscérale, le risque de développer un diabète de type 2 diminuait de 28 %, même une décennie plus tard.
La partie de phase 1 de l'essai INLIGHT a recruté des adultes par ailleurs en bonne santé présentant un surpoids ou une obésité — IMC moyen de 32 kg/m² — et a testé des doses uniques croissantes allant jusqu'à 600 mg. Six mois après une dose unique de 240 mg, les patients ont montré une réduction de 14 % de la graisse viscérale (p<0,05), une baisse de 5 % de la graisse totale et une réduction de 3 % du tour de taille. Le médicament a été généralement bien toléré à tous les niveaux de dose, et la durabilité de l'effet soutient un schéma posologique potentiel d'une à deux fois par an — un contraste frappant avec les injections hebdomadaires ou quotidiennes de GLP-1.
La partie de phase 2a nouvellement initiée cible une population plus malade : des individus souffrant d'obésité avec un IMC compris entre 35 et 50 kg/m², avec ou sans diabète de type 2, randomisés selon un rapport 3:1 pour recevoir plusieurs doses de WVE-007 ou un placebo. Sur 12 mois, les investigateurs suivront le poids corporel, le tour de taille, la composition corporelle par IRM et DEXA, la teneur en graisse hépatique par IRM-PDFF, l'HbA1c et les taux de lipides. Les résultats devraient éclairer le développement non seulement dans l'obésité, mais aussi dans la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires.
Le WVE-007 est un petit ARN interférent conjugué au GalNAc conçu pour faire taire l'ARNm d'INHBE dans le foie. La cible est issue de la génétique humaine : les individus porteurs d'un variant de perte de fonction dans une copie du gène INHBE ont naturellement moins de graisse viscérale, des profils cardiométaboliques plus sains et un risque plus faible de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. Dans des modèles précliniques, le médicament a réduit la taille des adipocytes, diminué l'infiltration de macrophages pro-inflammatoires, réduit la fibrose et amélioré la sensibilité à l'insuline dans le tissu adipeux viscéral. Testé en complément du sémaglutide chez la souris, le GalNAc-siRNA a doublé la perte de poids et empêché la reprise de poids après le retrait du sémaglutide.
Wave prévoit de lancer des essais supplémentaires de phase 2 au second semestre 2026 évaluant le WVE-007 en complément d'incrétines et comme traitement de maintien post-incrétine — une stratégie qui pourrait positionner le médicament comme un agent complémentaire aux médicaments GLP-1 existants plutôt qu'un concurrent direct. Le portefeuille de la société comprend également le WVE-006 pour le déficit en alpha-1 antitrypsine, le WVE-008 pour la maladie hépatique PNPLA3 I148M, ainsi que des programmes cliniques dans la dystrophie musculaire de Duchenne et la maladie de Huntington.
Le paysage du traitement de l'obésité est de plus en plus encombré, le Wegovy de Novo Nordisk et le Zepbound d'Eli Lilly générant des ventes combinées dépassant 30 milliards de dollars par an. Mais la perte musculaire reste une préoccupation persistante avec les thérapies à base de GLP-1 : environ 20 à 40 % du poids perdu avec ces médicaments provient de la masse maigre, et non de la graisse. Le mécanisme du WVE-007 — lipolyse ciblée dans le tissu adipeux viscéral — semble épargner les muscles, une différenciation qui pourrait avoir de l'importance pour la santé métabolique à long terme, en particulier chez les patients âgés. Wave n'a pas divulgué sa position de trésorerie ni fourni de calendrier précis pour la publication des données de phase 2a.
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